solvobiotech OAT1和OAT3介紹（有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1和3）

別名：HOAT1，PAHT，ROAT1（OAT1）；無（OAT3）
基因名稱：溶質(zhì)載體家族22成員6/8（SLC22A6 / 8）

摘要

OAT1和3主要是負責(zé)腎臟陰離子交換的反向轉(zhuǎn)運蛋白，負責(zé)將底物從血液中吸收到腎近端腎小管細胞中。OAT1和3是腎臟近端小管中幾個重要的藥物轉(zhuǎn)運蛋白之一，可維持內(nèi)源性底物（例如尿酸）的全身水平，并促進腎臟向尿液中主動分泌藥物。OAT1和3具有高度重疊的底物特異性；兩者的重要藥物底物包括青霉素，NSAID，甲氨蝶呤，HIV蛋白酶抑制劑和抗病毒的藥。抑制OAT會導(dǎo)致減少或延遲的腎臟消除。治療指數(shù)狹窄的藥物底物（例如甲氨蝶呤）是DDI關(guān)注的問題。OAT也與某些藥物誘導(dǎo)的腎毒性有關(guān)。
FDA和EMA監(jiān)管指南建議評估NCE和循環(huán)代謝產(chǎn)物的OAT轉(zhuǎn)運蛋白相互作用，尤其是在觀察到腎臟顯著消除帶負電荷藥物的情況下。

本土化

OAT1和3具有12個預(yù)測的跨膜結(jié)構(gòu)域，主要在腎臟近端小管細胞的基底外側(cè)（血側(cè)）膜中表達，在中段具有高水平，被認為是人類的腎臟特異性轉(zhuǎn)運蛋白[1， 2]。在脈絡(luò)叢，骨骼肌和胎盤中也有大鼠Oat1的報道[1，3]，而在脈絡(luò)叢中僅發(fā)現(xiàn)了腎外大鼠Oat3 [4，5]。

功能，生理學(xué)和臨床上重要的多態(tài)性

OAT1和3是多特異性交換劑或反轉(zhuǎn)運蛋白，主要將陰離子底物以濃度梯度從血液轉(zhuǎn)運至近端小管細胞，隨后被排入尿液。底物的吸收取決于二羧酸鹽（例如α-酮戊二酸）的向外濃度梯度。出口的細胞內(nèi)二羧酸鹽通過NaDC（SLC13A3）的作用得到補充，NaDC是二羧酸鈉的共轉(zhuǎn)運蛋白，而后者又依賴于鈉鉀ATPase維持的鈉梯度。這種運輸機制通常稱為第三運輸。
OAT1和3與其他攝取（例如OAT4，URAT1）和外排（例如MRP）轉(zhuǎn)運蛋白一起，屬于一組腎臟轉(zhuǎn)運蛋白，其功能是維持內(nèi)源性陰離子物質(zhì)（例如尿酸）的循環(huán)水平，否則可能會積累在身體里。OAT1和3構(gòu)成循環(huán)中的陰離子異源生物和代謝產(chǎn)物主動排尿的一步。
OAT1 / 3底物通常是較小的帶負電荷的分子，包括抗生素，抗病毒的藥，組胺H2受體拮抗劑，利尿劑，非甾體抗炎藥（NSAID），他汀類藥物，尿酸尿酸類藥物，甲氨蝶呤和毒素，例如曲霉毒素A。OAT1也轉(zhuǎn)運一些中性和陽離子化合物（例如西咪替丁），但親和力較低[6-8]。OAT1和3具有許多常見的底物和抑制劑，并且通常都與DDI有關(guān)。OAT1 / 3的經(jīng)典臨床抑制劑是尿酸排泄藥物丙磺舒（也是一種底物）。其他抑制劑包括利福平，新霉素和HIV整合酶抑制劑cabotegravir [9]。
在Oat3-/-小鼠的腎臟切片中進行的研究表明，相對于野生型而言，其牛的牛磺膽酸鹽，雌酮3-硫酸鹽和PAH的濃度降低，肝臟中沒有差異，而后者不表達Oat3 [5]。在Oat3-/-雄性小鼠中青霉素PK降低了一半，在雌性O(shè)at3-/-小鼠中青霉素PK降低了三分之二[10]，表明在甲氨蝶呤清除率中也觀察到性別相關(guān)的差異[11]。OAT3中基于性別的差異尚未在人類中報道。
盡管已經(jīng)在SLC22A6基因中鑒定出SNP，但它們是非編碼的，不會轉(zhuǎn)化為具有臨床意義的藥物相互作用[12]。例如，rs10792367是OAT1和OAT3之間的一種基因多態(tài)性，它參與了對氫氯噻嗪的降壓反應(yīng)，但不涉及轉(zhuǎn)運活性[13]。同樣，關(guān)于SLC22A8多態(tài)性的報道也很少，而且與臨床無關(guān)。從270個種族不同的供體腎臟中鑒定出OAT3變體，但其中只有三個等位基因頻率大于1％[14]。在一項針對120名健康個體的研究中，在OAT3基因中觀察到一個非同義變體，但這并沒有導(dǎo)致普伐他汀的腎清除率或藥代動力學(xué)改變[15]，而OAT3 p.I305F變體與腎上腺皮質(zhì)激素減少有關(guān)。頭孢菌素清除率[16]。
OAT1轉(zhuǎn)運蛋白的表達受LXR（下調(diào)）[17]，肝細胞核因子1α/β和DNA甲基化的調(diào)控[18]。OAT1轉(zhuǎn)運蛋白的表達可能受疾病狀態(tài)的調(diào)節(jié)。例如，在雙側(cè)輸尿管梗阻的大鼠中發(fā)現(xiàn)Oat1表達增加[19]，而腎切除術(shù)引起的慢性腎衰竭可以降低OAT1表達[20]。OAT3表達被HNF1α/β反式激活，而OAT3啟動子活性被DNA甲基化抑制[21]。

臨床意義

由于藥物暴露，OAT1和3涉及DDI和腎臟毒理學(xué)。腎臟OAT主要消除的藥物包括抗病毒的藥（例如oseltamivir）和奧美沙坦[22，23]。丙磺舒的聯(lián)合給藥可抑制腎小管的分泌，同時抑制OAT1和3可增加OAT底物（如青霉素，頭孢菌素，普伐他汀，非索非那定）和某些抗病毒的藥的循環(huán)水平10-260％ [1，24-26]。汞結(jié)合物也通過OAT1和3轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致這些化合物的腎臟毒性[27]，OAT1的多態(tài)性可能影響暴露個體的尿中汞濃度[28]。
丙磺舒可通過抑制潛在的腎毒性藥物向腎近端腎小管細胞的轉(zhuǎn)運而用于減少治療劑的腎毒性。西多福韋和頭孢啶對近端腎小管細胞均具有毒性，與丙磺舒共同給藥可降低腎毒性[29]。
在疾病條件下調(diào)節(jié)OAT1 / 3表達可改變底物藥物的腎臟排泄。腎分泌和清除率的降低可能會導(dǎo)致全身藥物暴露的增加，從而導(dǎo)致總體藥物PK發(fā)生臨床顯著變化。當OAT1 / 3轉(zhuǎn)運蛋白的活性受到抑制時，治療藥物清除率的臨床相關(guān)變化可能會發(fā)生。

法規(guī)要求

OAT1和3構(gòu)成主動帶負電荷藥物和代謝產(chǎn)物的腎小管分泌的一步，因此與腎臟DDI和毒理學(xué)有關(guān)。因此，F(xiàn)DA和EMA監(jiān)管指南建議評估NCE和循環(huán)代謝產(chǎn)物的OAT轉(zhuǎn)運蛋白相互作用，尤其是在觀察到腎臟顯著消除帶負電荷藥物的情況下。

參考文獻

1. Hosoyamada，M.等人，來自人腎臟的多特異性有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白的分子克隆和功能表達。美國生理學(xué)雜志（Am J Physiol），1999年。276（1 Pt 2）：p。F122-8。
2. Motohashi，H.等人的基因表達水平和有機離子轉(zhuǎn)運蛋白在人體腎臟中的免疫定位。J Am Soc Nephrol，2002年。13（4）：p。866-74。
3. Choudhuri，S.等人，大鼠脈絡(luò)叢中各種異種和內(nèi)源性轉(zhuǎn)運蛋白mRNA的組成型表達。Drug Metab Dispos，2003. 31（11）：p。1337-45。
4. Buist，SC等人，性別差異和發(fā)育對大鼠有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白表達的影響。J Pharmacol Exp Ther，2002. 301（1）：p。145-51。
5. Sweet，DH等人，“有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白3（Oat3（Slc22a8））敲除小鼠在腎臟和脈絡(luò)叢中的有機陰離子轉(zhuǎn)運受損”。J Biol Chem，2002. 277（30）：p。26934-43。
6. S. SLC22藥物轉(zhuǎn)運蛋白家族Koepsell和H. Endou。Pflugers Arch，2004年。447（5）：p。666-76。
7. Rizwan，AN和G. Burckhardt，SLC22家族的有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白：生物藥物，生理和病理學(xué)作用。藥物研究雜志，2007。24（3）：p。450-70。
8. BC的Burckhardt和G. Burckhardt，通過近端小管細胞的基底外側(cè)膜轉(zhuǎn)運有機陰離子。Rev Physiol Biochem Pharmacol，2003年。146：p。95-158。
9. Reese，MJ等，HIV整合酶抑制劑cabotegravir的藥物相互作用概況：來自體外研究的評估以及使用咪達唑侖的臨床研究。Xenobiotica，2016. 46（5）：第 445-56。
10. Vanwert，AL，RM Bailey和DH Sweet，有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白3（Oat3 / Slc22a8）敲除小鼠表現(xiàn)出青霉素G的清除和分布改變。Am J Physiol Renal Physiol，2007。293（4）：p。F1332-41。
11. VanWert，AL和DH甜味劑，在有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白3（Slc22a8）敲除小鼠中甲氨蝶呤的清除受損：減少葉酸對性別的影響。藥物研究雜志（Pharm Res），2008年。25（2）：p。453-62。
12. Shin，HJ等人，人類OAT1和OAT2基因的遺傳多態(tài)性的鑒定及其與人肝臟中hOAT2表達的關(guān)系。臨床醫(yī)學(xué)雜志，2010. 411（1-2）：p。99-105。
13.Han，YF，等，有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1和3基因的基因間多態(tài)性與高血壓和對氫氯噻嗪的血壓反應(yīng)的關(guān)聯(lián)。Am J Hypertens，2011年。24（3）：p。340-6。
14. ARd等人，Erdman，人類有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白3（OAT3; SLC22A8）：遺傳變異和功能基因組學(xué)。美國生理學(xué)雜志腎臟生理學(xué)，2006年。290（4）：p。F905-12。
15.Nishizato，Y。等，OATP-C（SLC21A6）和OAT3（SLC22A8）基因的多態(tài)性：普伐他汀藥代動力學(xué)的后果。臨床藥學(xué)雜志，2003。73（6）：p。554-65。
16.Yee，SW，等，具有OAT3低頻多態(tài)性的亞洲人中頭孢噻肟的腎臟清除率降低（SLC22A8）。藥學(xué)雜志，2013. 102（9）：p。3451-7。
17.Kittayaruksakul，S。等，肝x受體激活下調(diào)腎近端小管中的有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1（OAT1）。Am J Physiol Renal Physiol，2011年。18. 
Jin，L.等人，通過肝細胞核因子1α/β和DNA甲基化對腎臟有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白的組織特異性表達的調(diào)節(jié)。J Pharmacol Exp Ther，2011年。19. 
Villar，SR等，腎臟清除雙側(cè)輸尿管梗阻大鼠的有機陰離子。Biochim Biophys Acta，2004年。1688（3）：p。204-9。
20. AM，托雷斯，消除膽汁淤積癥中有機陰離子的腎臟。世界J胃腸，2008. 14（43）：p。6616-21。
21.Kikuchi，R。等，肝細胞核因子1α/β和DNA甲基化對人有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白3表達的調(diào)節(jié)。Mol Pharmacol，2006年。70（3）：p。887-96。
22.Hill，G。等人，通過體內(nèi)和體外研究的腎分泌相關(guān)性，抗流感藥物奧司他韋顯示出較低的誘導(dǎo)藥代動力學(xué)藥物相互作用的潛力。Drug Metab Dispos，2002. 30（1）：p。13-9。
23.Ma，SF等人，人血清白蛋白水解血管緊張素II受體阻滯劑前藥olmesartan medoxomil并鑒定其催化活性位點。Drug Metab Dispos，2005。33（12）：p。1911-9。
24. Griffith，RS等，丙磺舒對頭孢曼多的血藥濃度和尿排泄的影響。Antimicrob Agents Chemother，1977。11（5）：p。809-12。
25. TW，Mischler等人，丙磺舒和食物對正常男性受試者頭孢拉定生物利用度的影響。J Clin Pharmacol，1974。14（11-12）：p。604-11。
26. Takeda，M。等人，使用穩(wěn)定表達人有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白的細胞表征有機陰離子轉(zhuǎn)運抑制劑。Eur J Pharmacol，2001年。419（2-3）：p。113-20。
27. Aslamkhan，AG等人，在Madin-Darby犬腎細胞中依賴人腎有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1的汞硫醇綴合物的攝取和毒性。Mol Pharmacol，2003年。63（3）：p。590-6。
28. Engstrom，K.等人，《金礦開采暴露于汞蒸氣的人群中編碼潛在汞轉(zhuǎn)運蛋白和尿液中汞濃度的基因多態(tài)性》。Environ Health Perspect，2013年。121（1）：p。85-91。
29. Ueo，H.等人，與hOAT1相比，人類有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白hOAT3是頭孢菌素抗生素的有效轉(zhuǎn)運蛋白。Biochem Pharmacol，2005。70（7）：p。1104-13。